编译 苦山

一种名为神经酰胺的脂质或者不错比胆固醇更灵验、准确地估量心血管疾病云开Android版APP。医师和制药公司正缓缓相识到它们的后劲。

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65岁的斯蒂芬妮 · 布兰德曼（Stephanie Blendermann）绝对有根由担忧我方患上腹黑病。她的姐妹里有3个在40多岁或50岁露面时因腹黑病发作而物化，她的父亲也需要作念搭桥手术绕过窒碍的动脉。此外，她还患有一种自己免疫性疾病，它会导致慢性炎症、增多患心血管疾病的风险。这位生活在好意思国明尼苏达州普赖尔湖市的房地产牙东说念主说：“我的病历十分'真义’。”

但是，布兰德曼的老例搜检着力莫得什么颠倒。在体检时，她的低密度脂卵白（LDL）也等于所谓的“坏”胆固醇的水平在每升1克的平日值临界点隔邻徬徨，而她的总胆固醇水平（包括“好”胆固醇和“坏”胆固醇）一直保抓在推选规模内。她说：“我以为我一切王人好。”

但是，由于不了了布兰德曼的患病风险，2021年底，她的医师决定将她转介给妙佑医疗海外的腹黑病行家弗拉德 · 瓦西里（Vlad Vasile）。为了笃定她对动脉粥样硬化的易理性，瓦西里为她开了个她从未传奇过的物资检测名堂：一种名为神经酰胺的脂质。弥远以来，这种物资一直受到东说念主们的忽视，但如今正缓缓成为腹黑病风险圭臬筹商（如低密度脂卵白胆固醇）的有劲替代物。布兰德曼的检测评分中等偏高，这标明与评分低的东说念主比拟，她遇到腹黑病发作等心血作事件的可能性要进步两倍多。“这让咱们大吃一惊，”她说，“神经酰胺让我知说念了更确凿、详实的情况。”她驱动服用降胆固醇药物，并透澈改造了饮食和训诲习气。

医师和制药公司也驱动积极对待神经酰胺带来的医学可能性。在好意思国，神经酰胺血液检测只在妙佑医疗海外进行，只须数千东说念主禁受过这项检测，布兰德曼是其中一员。但2023年晚些时候，实验室检测巨头奎斯特诊疗公司也将驱动提供这项分析，这有可能使更多患者有契机禁受检测。

特意瞎想用于镌汰神经酰胺水平的首批药物也行将问世，至少有两家公司王人但愿在来岁驾驭驱动临床历练。征询东说念主员正在完善对于这些分子的相识：它们只占东说念主体体内脂质的不到1%，何如能对咱们的生理产生如斯弘远的影响？神经酰胺对多种细胞功能王人至关报复。但是，无边征询还标明，这些分子的高水平与腹黑病、糖尿病和脂肪肝等疾病关系，这意味着，它们也可能激发恶运。

“有压倒性把柄标明神经酰胺是代谢功能遮挡的主要驱动因素。”得克萨斯大学西南医学中心的生理学家菲利普 · 舍雷尔（Philipp Scherer）说。妙佑医疗海外的心血管实验室医学联席主任杰夫 · 米乌森（Jeff Meeusen）示意，这使得它们在评估患者患上某些慢性疾病的概率时很有价值，而且是“估量心血管疾病风险的极佳筹商”。

但是，医学界尚未禁受神经酰胺。在这种情况下，腹黑病行家将不得不禁受一种生疏的检测，并学会何如将新检测的着力和圭臬风险因素的着力放在通盘解释。同期，在患者驱动服用降神经酰胺药物之前，研发者需要阐扬，干扰对体格至关报复的化合物利大于弊。

石溪大学的脂质学家优素福 · 汉努恩（Yusuf Hannun）说，直到30多年前，神经酰胺“还绝对不为东说念主关心”。少数对这种分子有所念念考的征询东说念主员以为，这种遍布东说念主体全身的分子在代谢上是惰性的。1993年，汉努恩和他的共事们进行了一项征询，它是首批匡助改造这一概念的征询之一。

那时，征询东说念主员想要找出特定的免疫系统分子何如促使恶性细胞寻短见，从而防守癌症。他们发现这种分子是通过神经酰胺起作用的，这标明该种脂质对于细胞内的信息传递十分报复。不久之后，一种名为液相色谱法-质谱联用的新技艺透澈改造了脂质的征询。这种技艺不错对复杂的分子搀和物进行分类，它揭示了细胞中含有多种神经酰胺（哺乳动物领有200多种）。自那时起，科学家们就一直试图梳理出这些分子的功能。

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这张皮肤细胞图像中的气泡富含神经酰胺。脂质有助于保抓皮肤外层的完竣性——这等于为什么护肤霜的要素包含神经酰胺

弗吉尼亚联邦大学的生物化学家阿什利 · 考沃特（Ashley Cowart）说，脂质在皮肤中至关报复，皮肤中“有着十分各样化的神经酰胺种类”。在那边，它们有助于看守一层坚实的保护层——正因如斯，护肤霜制造商才会在他们的家具中加入合成神经酰胺或是索要自自然开端的神经酰胺。在皮肤和体格的其他部位，细胞汇注集不同类型的神经酰胺，以微调它们的外膜流动性，从而影响细胞的指挥、分裂和通讯等功能。神经酰胺还不错看成其他脂质合成的原料。总之，魏茨曼科学征询所脂质生物化学家托尼 · 福特曼（Tony Futerman）说：“莫得神经酰胺，咱们就无法生计。”

但征询东说念主员发现，神经酰胺也可能反过来伤害咱们。它们有可能渗透血管内壁，引入低密度脂卵白胆固醇颗粒，从而导致动脉粥样硬化。它们不错遏止一氧化氮的产生，而一氧化氮是一种能够减轻动脉壁、匡助保抓血管流畅的化学信使。一些神经酰胺似乎会促进胰岛素相悖，这是2型糖尿病和其他疾病的糖代谢残障特征。这些分子还会减少线粒体产生的能量，线粒体是细胞的细胞器，为细胞提供化学燃料。而神经酰胺激发的细胞寻短见诚然不错注意癌症，但也可能毁伤腹黑等器官内的健康组织。

万能分子

神经酰胺可能会增多患病的风险，但是当它们处于平日水平时，它们在东说念主体中进展着瑕玷的作用，比如：密封外层皮肤、触发细胞寻短见、适度细胞膜的流动性、刺激里面细胞再轮回、为复合脂质的合成提供底物。

为什么神经酰胺巧合会变“坏”？有些是天生如斯。神经酰胺的特质取决于其酰基尾的大小，酰基尾是该分子的一部分，可能包含12个到26个以致更多的碳原子。“酰基链的长度对细胞生理机能和细胞病理生理机能极为报复。”福特曼说。总体而言，具有长酰基尾链的神经酰胺更具松弛性，而某些具有16个、18个或24个碳原子的尾链可能是最危急的，但原因尚不了了。

当咱们的体格产生过多神经酰胺时，它们也可能变得无益。咱们通过理解摄入的脂肪来产生脂肪酸，其中一部分会被飞动到产生神经酰胺的阶梯中。咱们的细胞泛泛只制造一丝神经酰胺。但是，当咱们的饮食中含有过多脂肪时，神经酰胺的合成量会激增。舍雷尔说，对于超量的脂肪而言，神经酰胺阶梯是一种溢出阶梯。

这种与饮食的接洽很可能解释了为什么神经酰胺会在好多与饮食相干的代谢条目下激增。举例，使用液相色谱法-质谱联用技艺的征询东说念主员在肥壮、2型糖尿病、非乙醇性脂肪性肝病和数种类型的心血管疾病（包括动脉粥样硬化、心力零落和中风）患者中发现特定神经酰胺水平升高。啮齿动物征询标明，神经酰胺也许不单是是“旁不雅者”。使用化学疗法或基因操作来镌汰神经酰胺水平不错保护动物免受好多疾病的伤害。

对此，一些征询东说念主员仍然不肯定。福特曼示意：“在我看来，咱们还不知说念它们是原因照旧着力。”但是犹他大学的生理学家斯科特 · 萨默斯（Scott Summers）仍是征询神经酰胺20多年了，他是禁受神经酰胺对健康影响的征询者之一。“对咱们来说，数据仍是十分了了了：这些就蛮横常报复的分子。”

征询东说念主员络续真切挖掘神经酰胺的生物学特质，但他们也将脂质视为有潜在价值的生物象征物，不错用来评估患者患腹黑病的风险。评估这种风险的传统因素包括年纪、性别、患者是否抽烟或患有糖尿病，以及低密度脂卵白胆固醇等脂质的实验室测量值。但是，这些筹商并不成将统统处于危急中的东说念主王人标示出来。事实上，梗概有15%的腹黑病患者身上压根莫得圭臬风险因素。

神经酰胺也许不错填补这个空缺。在2016年的一项征询中，卓拉生物科学公司和坦佩雷大学的临床药理学家雷约 · 拉克索宁（Reijo Laaksonen）与共事们一同分析了腹黑病患者的胆固醇和神经酰胺水平。血液中的神经酰胺准确地估量了这些东说念主是否会死于腹黑病发作。举例，一种尾链具有16个碳原子的神经酰胺在死一火患者体内的丰采比在存活患者体内进步17%。与之形成对比的是，低密度脂卵白胆固醇无法提供任何信息——科学家们论说称，在莫得腹黑病发作的东说念主群中，这种胆固醇的水平更高。拉克索宁过甚共事和其他征询团队还发现，神经酰胺水平能够揭示一般东说念主群的心血管风险。拉克索宁说，总的来说，对超越10万东说念主的征询说明了神经酰胺检测的估量武艺。“十分平允地说，神经酰胺检测是针对心血作事件最佳的、基于脂质的风险象征物。”卓拉公司仍是将它的神经酰胺评分算法授权给了妙佑医疗海外和奎斯特公司。

米乌森说，他和妙佑医疗海外的共事们泛泛对新式医学检测抓严慎立场，但神经酰胺检测的把柄鼓胀令东说念主肯定，因此他们从2016年便驱动向患者提供此类检测。此外，有征询标明神经酰胺与心血管疾病的发生、发展关系，这也影响了该征询团队的论断。“与胆固醇比拟，神经酰胺更径直地参与了动脉粥样硬化的发生发展。”米乌森说。

尽管有这些上风，神经酰胺检测仍然受到截止。米乌森说，妙佑医疗海外每月梗概进行1 000次这种分析，大部分王人源自里面恳求。与之形成对比的是，该诊所每天作念的圭臬脂质面板检测要多出几倍。

不外，其他供应商也驱动提供神经酰胺检测了。举例，拉克索宁示意，芬兰的大多数私东说念主诊所和约一半的公立病院王人提供这种检测。此外，奎斯特公司行将插足商场，此举也将进一步增多该检测的可用性。

奎斯特下属心血管代谢及内分泌特准筹画公司的医疗总监马克 · 佩恩（Marc Penn）说，该公司之是以决定提供神经酰胺检测，是因为它们施行上是一种三合一的检测。对于如今的大多数患者，医师和会过分裂检测脂质、血糖和炎症来评估他们患腹黑病和糖尿病等疾病的风险，从而勉强出一个片断化的画像。但是，测量神经酰胺不错全面地评估患者患代谢性疾病的风险，因为上述这三个因素王人会影响神经酰胺的水平。

莫得东说念主指望神经酰胺检测取代圭臬脂质面板检测。神经酰胺检测操作起来更为复杂，因为它需要质谱技艺，而这在大多数临床实验室是无法作念到的。同期，它的价钱亦然圭臬脂质面板检测的10倍驾驭，妙佑医疗海外的收费圭臬梗概是100好意思元。此外，即使这些检测变得更容易获取，有几许执业腹黑病医师会遴荐这些检测仍有待不雅察。

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现时，从患者身上抽血作念检测时，一般不会检测血液中的神经酰胺水平，但跟着征询强调这些脂质在揭示腹黑病和代谢性疾病易理性方面的作用，这种情况可能会发生改造

杜克健康中心的注意腹黑病行家内哈 · 帕吉迪帕蒂（Neha Pagidipati）说，她对这个想法抓洞开立场：“非凡的测量格局有助于了解谁有患心血管疾病的风险。”但是，她示意，诚然她的一位患者曾问起神经酰胺检测，但她从来莫得开过这项检测，况且仍对其临床价值存有疑虑。“我需要更了了地了解何如欺骗这些信息来为我的患者提供淡薄。”

萨默斯牵记，某些基于神经酰胺检测着力的淡薄可能此地无银三百两。征询东说念主员注意到，在患者改善饮食、多指挥或服用降胆固醇药物（如他汀类药物）后，血液中的神经酰胺水平频频会下落。萨默斯说，推选患者指挥多半是没问题的，但是他汀类药物可能只是让神经酰胺留在肝脏里，它们会在肝脏中变成很大的毁伤。现时穷乏的是临床历练数据，征询东说念主员需要检测诸如革新饮食和降脂诊治等侵略步调，以笃定它们是否不仅能镌汰神经酰胺水平，还能改善患者的健康情景。

2020年，拉克索宁和共事们发起了第一项试图措置这个问题的历练。征询东说念主员正在寻找2 000名神经酰胺和其他三种心血管风险生物象征物水平较高的腹黑病患者。其中，一半的患者将参加一个强假名堂，每年禁受两次对于饮食和训诲的携带课程，并通过智高东说念主机应用设施往往得到淡薄。他们还将得到针对降血糖和降脂药物的个性化淡薄。另一半患者将禁受医师的老例护士。征询东说念主员缱绻对参与者进行3年的追踪随访，测量他们的心血作事件发生率，以笃定更积极的格局是否能在镌汰神经酰胺水平之余提供疾病保护。

诚然饮食和训诲可能镌汰神经酰胺水平，但某些征询东说念主员仍是在寻求更径直的格局：通过药物松弛神经酰胺的合成或是理解神经酰胺分子。迄今为止，由于种种原因，大型制药公司设立此类药物的力争一直受挫。举例，在21世纪10年代初，礼来公司的征询东说念主员发现了两种阻断丝氨酸棕榈酰飞动酶（SPT）的化合物，而SPT是催化神经酰胺合成的第一步。这些分子使啮齿动物体内的神经酰胺水平镌汰了60%到80%。但是它们也导致动物的肠说念内壁零碎，令该公司中止了进一步的设立。

舍雷尔说，生物技艺公司正在接办大型制药公司未完成的责任。2016年，萨默斯与他东说念主共同创立了半东说念主马座诊治公司，该公司已研制出一种遏止二氢神经酰胺去饱和酶-1（DES1）的分子，DES1是催化神经酰胺合成临了一步的酶。萨默斯示意，阻断这种酶可能比针对SPT更安全，他指出，他的团队删除了啮齿动物体内的DES1基因，莫得出现严重的反作用。半东说念主马座公司的首席科学官杰里米 · 布利策（Jeremy Blitzer）示意，该公司现时正在集合好意思国食物药品管制局要求批准临床历练所需的动物安全数据。他不肯对历练的驱动时间给出臆度，但称：“咱们只需走过一段倏得的说念路，就可对东说念主类进行初度剂量测试。”

另一家生物技艺公司阿斯拉艮正在征询另一种能理解神经酰胺的化合物，并缱绻在一年内驱动临床历练。该公司缱绻对一种荒僻且泛泛致命的代谢疾病法伯病的患者进行这种药物的检测。法伯病会导致神经酰胺水平颠倒升高。

其他征询东说念主员正在寻求镌汰神经酰胺浓度的不同战略，但他们的征询责任还处于早期阶段。耶拿大学的腹黑病学家克里斯蒂安 · 舒尔茨（Christian Schulze）和他的共事们正在尝试复制一种名为多球壳菌素的药物的作用，多球壳菌素不错权臣镌汰小鼠体内的神经酰胺水平，保护它们免受心力零落，减缓动脉粥样硬化，并进步胰岛素明锐性。问题在于，多球壳菌素（它是从真菌等分离出来的）会遏止免疫系统，这使得它曾一度成为针对器官移植排异反馈的潜在诊治妙技。舒尔茨说：“这种药的反作用等于咱们设立它的方针。”但是免疫遏止会增多感染的可能性。

舒尔茨和他的共事们欺骗多球壳菌素活性位点的晶体结构看成模板，设立了几种似乎能在不松弛免疫力的情况下触发疏导益处的分子。他们仍是在细胞中检测了这些化合物，并缱绻进行啮齿动物征询。拉克索宁和他共事们的征询也仍是步入了大致疏导的阶段。他们的标的是用短干扰RNA镌汰神经酰胺的水平——短干扰RNA不错镌汰神经酰胺合成所需的特定卵白质的水平。

这些力争是否能够带来实用的抗神经酰胺药物还有待不雅察。但是像布兰德曼这么的患者仍是从神经酰胺派头险象征物的才能中获益了。在收到检测着力后，她驱动加大指挥量、多吃绿色蔬菜和鱼肉、鸡肉等瘦肉。“这对我来说是个要紧的革新。我是在一个以肉和土豆为主食的家庭长大的。”她说。一年后，她的神经酰胺指数从8降到了1，是第二低的风险水平。她的其他脂质，包括低密度脂卵白胆固醇和总胆固醇，也有所改善。她将这一排变归功于神经酰胺检测，是它让她意志到“我必须得忙起来，把这件事作念好”。

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本文作者米奇·莱斯利（Mitch Leslie）是一位科普作者云开Android版APP，主要写稿限制是细胞生物学和免疫学。

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